Double blocage de la voie HER2
M. Espié
Centre des maladies du sein, Hôpital saint Louis APHP, Université Denis Diderot
Her2 est localisé sur le bras long du chromosome 17 et fait partie de la famille des récepteurs
de l’EGFR (epidermal growth factor receptor). Ce sont des récepteurs trans-menbranaires.
L’activation du gène HER2 va stimuler des voies de signalisation en particulier la voie Pi3K -
AKT-mTOR et la voie des MAP kinases. Il n’y a pas de ligand connu à HER2 qui est dans
une conformation spatiale « ouverte » qui va favoriser la dimérisation de HER2 avec les
autres membres de la famille HER. On peut mettre en évidence des homodimères HER2-
HER2, des hétérodimères HER2-HER3 ou HER2-EGFR qui vont activer le domaine kinase
situé dans la portion intracytoplasmique du récepteur.
Le trastuzumab va bloquer le récepteur HER2 au niveau de son domaine IV et ainsi limiter la
dimérisation de HER2. Le pertuzumab est un autre anticorps qui va quant à lui cibler le
domaine II et ainsi inhiber l’hétéromérisation avec HER3. Le lapatinib va agir au niveau du
domaine tyrosine kinase et également bloquer en partie les voies de prolifération
intracellulaires. Il était donc logique d’associer ces différentes molécules pour bloquer de
manière plus efficace la voie HER2. Le TDM1 est une molécule originale qui couple le
trastuzumab à une chimiothérapie : l’emtansine qui est un inhibiteur des microtubules du
fuseau mitotique.
Un double blocage va donc être possible en associant trastuzumab et lapatinib, trastuzumab et
pertuzumab ou en utilisant le TDM1
U
Situation métastatique
U
:
•
Trastuzumab/lapatinib
L’association trastuzumab lapatinib a été comparée au lapatinib chez des patientes ayant
progressé sous trastuzumab. Il a été démontré un gain en faveur du double blocage tant en
survie sans progression qu’en survie globale (14 mois versus 9,5 mois, HR = 0,74, (0,58-0,94)
p = 0,026)
(1)
•
Trastuzumab/pertuzumab
Nous nous limiterons aux études de phase III avec l’essai en première ligne métastatique
Cléopatra qui a mis en évidence un bénéfice en termes de survie globale avec un gain de 15,7
mois, HR : 0,68 (0,56 – 0,84) P<0,001)
(2).
•
Trastuzumab/TDM1/pertuzumab
L’essai Marianne randomisait en première ligne métastatique taxane + trastuzumab, TDM1 +
placebo et TDM1+ pertuzumab. Il n’a pas été mis en évidence de supériorité par rapport au
bras de référence.
