de l’olaparib (Lynparza®) dans le traitement du CSTN (le médicament a déjà eu l’AMM pour le
cancer de l’ovaire). A noter que le statut mutationnel de
BRCA1
ou
BRCA2
est aussi l’un des
critères d’inclusion dans les essais cliniques des autres iPARP.
B)
U
Autres tests de l’absence des protéines BRCA ou de dysfonctionnement des gènes
BRCA
i)
U
Immunohistochimie (IHC) pour BRCA1 ou BRCA2
U
: Il existe plusieurs anticorps qui
peuvent reconnaitre la protéine BRCA 1 ou BRCA2 normale (codée par le gène non-muté). Ces
anticorps peuvent être utilisés pour la découverte de l’absence de ces protéines, néanmoins
aucune des méthodes IHC n’est, à ce jour, autorisée pour l’usage en diagnostic/théranostic.
Egalement, il n’existe toujours pas d’anticorps qui détectent les produits codés par les gènes
BRCA
mutés.
ii)
U
Détection de l’ID4 (
Inhibitor of DNA binding 4
)
U
: ID4 est l’un des régulateurs cruciaux de
BRCA1
; sa liaison au promoteur de
BRCA1
induit la réduction de l’expression de
BRCA1
.
P
5
P
La surexpression de la protéine ID4 peut se détecter par l’IHC (plusieurs Ac disponibles) et peut
être responsable du dysfonctionnement de
BRCA1
dans environ 50% des CSTN sporadiques.
P
6,7
P
Actuellement, ces analyses font partie des études translationnelles. Il n’existe pas de tests
autorisés pour l’usage en pratique clinique.
iii)
U
Détection des anomalies des gènes impliqués dans la régulation de BRCA1
U
: Encore
exclusivement dans le domaine de la recherche, les analyses du statut des gènes comme
BARD1,
P
8
P
réalisées, en principe, par séquençage, pourraient, dans l’avenir, faire partie des panels
théranostiques nécessaires pour la prescription de traitements basés sur l’endommagement de
l’ADN.
C)
U
Tests des défauts du système de réparation de l’ADN autres que ceux provoqués par le
U
dysfonctionnement de
BRCA1
ou
2
La réparation de l’ADN est effectuée par des structures complexes, contenant les
protéines codées par des dizaines de gènes. Les endommagements de l’ADN les plus néfastes pour
la cellule, les cassures double brin sont réparées par la recombinaison homologue (RH). A part
BRCA1
et
BRCA2
des nombreux gènes qui opèrent dans la voie de la RH peuvent être altérés par
les mutations, réarrangements, méthylation ou l’expression atténuée de leur ARNm, engendrant
finalement le géno/phénotype cancéreux nommé ‘
BRCAness
’.
P
9
P
BRCAness
peut aussi être associé à
une hypersensibilité aux agents génotoxiques comme les sels de platine ou les agents alkylants.
Pour cette raison, le développement d’outils de détection du ‘
BRCAness
génomique’ s’est
intensifié depuis quelques années. Nous mentionnerons ici les outils les plus prometteurs,
actuellement en processus de validation clinique :
-
Telomeric Allelic Imbalance Score (N
R
tAi
R
) :
basé sur le nombre/fréquence de régions
aberrantes des chromosomes formées en réponse à la RH défectueuse ; démontré
comme ayant la capacité prédictive de réponse aux sels de platine des CSTN et des
autres sous-types du cancer du sein
P
10
-
Homologous Recombination Defect (HRD) Score
: basé sur le nombre de régions
chromosomiques avec perte de hétérozygotie ; validé dans l’étude PrECOG 0105 où il
s’est révélé prédictif de la réponse au traitement néoadjuvant contenant du
carboplatine et de l’iniparib
P
11,12,13
P
et dans l’étude TBCRC009 (prédictif de la réponse du
CSTN métastatique au cisplatine)
P
14
-
Large-scale State Transitions (LST) Score
: basé sur le nombre de cassures
chromosomiques
P
15
P
; corrèle avec l’inactivation de BRCA1 ou 2 ou avec le sous-type
basal du CSTN
P
l
P
; prédictif de réponse au cisplatine dans l’étude TBCRC009
P
14
-
myChoice® HRD™ (Myriad Genetics Inc.)
est le premier test commercialisé qui détecte
les défauts de la réparation de l’ADN par combinaison des 3 méthodes :
N
R
tAi
R
,
HRD score
