2- Les conséquences biologiques de l’hyperactivation de cette voie.
La régulation de la voie génomique et non génomique est modulée par la
transduction du signal médié par les facteurs de croissance. L’interaction entre
ces deux voies est continue et bidirectionnelle. Cette interaction va participer aux
mécanismes de résistance intrinsèques ou acquis aux thérapies endocriniennes.
Il a été démontré que
15T
ER peut être phosphorylée ,en absence d’E, et activée par
plusieurs kinases intracellulaires (31 ; 32) p42/44 MAPK, PI3K-Akt, P90RSK,
p21-
activated kinase 1
,Pak1, la protéine kinase A, ou p38 MAPK.
15T
En particulier, ER est phosphorylée au niveau des résidus clés (y compris la
sérine 106/107, 118, 167, 305, et la thréonine 311) localisés principalement dans
le domaine AF-1. Ces kinases sont impliquées dans la transduction du signal
médié par les cytokines, les facteurs de croissance y compris les ligands de HER1
ou IGFR (33- 38).
L’activation de la voie ER peut induire aussi la transcription de gène codant pour des
effecteurs situés en amont de la voie PI3/AKT/mTOR tels que les ligands de facteurs
de croissance, les récepteurs transmembranaires et les signaux adaptateurs. Les E
induisent via la voie IGFR une activation de PI3K qui active AKT. L’utilisation des anti
aromatase (déprivation en E) induit une perte d’activation de l’activation de cette
voie.
En somme, nous comprenons bien alors que toute hyperactivation de cette voie va
induire une adaptation tumorale aux thérapies anti-E. Nous pouvons définir
l’hyperactivation (schéma 3) de cette voie par une mutation de PI3K (domaine
catalytique, ou hélicoïdale), mutation AKT et une perte de la fonction PTEN (délétion
ou perte d’expression-épigénétique) et la fonction régulatrice des protéines
TSC1/TSC2 (délétion-mutation).
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