Les inhibiteurs de CDK4/6
Véronique Diéras Institut Curie
L’hormonothérapie est un traitement actif dans les cancers du sein qui expriment les
récepteurs hormonaux. Cependant, un certain nombre de patientes au stade adjuvant, et
pratiquement toutes en situation métastatique vont développer des résistances à
l’hormonothérapie.
La dérégulation du cycle cellulaire est une caractéristique de la croissance tumorale et du
potentiel métastatique. Le cycle cellulaire comprend différentes phases hautement régulées.
Un des points clés est représenté par la transition de la phase G1 à la phase S. La protéine
du rétinoblastome Rb exerce un contrôle négatif sur cette transition. Lorsque la protéine est
phosphorylée, il y a un relargage du facteur de transcription permettant la transition de la
phase G1 à la phase S et la progression du cycle cellulaire. Les cyclines dépendantes de
kinase (CDK) représentent une grande famille de sérine thréonine kinases qui avec leurs
partenaires les cyclines jouent un rôle clé dans la progression du cycle cellulaire (1). Les
signaux mitogéniques venant de l’activation des récepteurs tyrosine kinase ou des
récepteurs hormonaux convergent vers la cycline D. Les CDK4 et 6 forment un complexe
avec la cycline D1 et phosphorylent la protéine Rb, inactivant la protéine et permettant la
transition de la phase G1 à la phase S.
La perte de contrôle des interactions CDK4/6 – cycline – Rb peut survenir selon des
mécanismes variés incluant : la surexpression ou l’amplification de cycline D, des mutations
ou amplifications de CDK4/6, la perte de contrôle négatif comme p16. Au contraire des
tumeurs triple négatives, la protéine Rb est présente dans la grande majorité des cancers du
sein RH+.
Le palbociclib est un inhibiteur CDK4/6, hautement sélectif, administré par voie orale. Dans
un large panel de lignées cellulaires de cancers du sein, le palbociclib a démontré une
activité essentiellement dans les lignées RH+ et HER2+, tandis qu’une résistance était
observée dans les modèles RH-. De plus une synergie avec le tamoxifène et le letrozole a
été objectivée dans des modèles précliniques.
L’essai clinique de phase II PALOMA1 randomisait letrozole versus letrozole + palbociclib
chez des patientes ménopausées présentant une tumeur RH+, traitées en première ligne
métastatique (2). Le palbociclib était administré à la dose de 125 mg /jour pendant 3
semaines suivies d’une semaine de repos. Les patientes ont été incluses dans 2 cohortes.
La première comprenant 66 patientes n’était pas sélectionnée selon les biomarqueurs, la
seconde comprenant 99 patientes incluait un biomarqueur (amplification cycline D et/ou
perte de p16).
