Le cancer du sein est une maladie hétérogène tant d’un point de vue phénotypique
que moléculaire. L’expression des récepteurs aux oestrogènes (ER) représente 70 à
75% des cancers du sein. L’activation de cette voie oncogénique directement ou
indirectement par les estrogènes (E) va induire des signaux de prolifération, de
différenciation, d’invasion et de survie cellulaire.
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Cette voie de signalisation est considérée comme une voie oncogènique addictive.
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La mise sous silence de cette voie addictive oncogènique par
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des thérapies anti-
estrogèniques telles que les SERM, SERD et anti-aromatase (AI)
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va induire des
signaux agonistes et antagonistes de mort, de survie, d’arrêt et de prolifération
cellulaire
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. Dans un premier temps les signaux de mort et d’arrêt de prolifération
seront prédominants induisant un choc oncogénique (1) et par conséquent une
réponse thérapeutique. Dans un deuxième temps, la tumeur va mettre en place des
mécanismes adaptatifs d’échappement thérapeutique. Les signaux de prolifération et
de survie deviennent prépondérants et les cellules tumorales sont alors résistantes
aux thérapies anti-oestrogèniques.
Les données des études cliniques confirment ces données précliniques. Si le taux de
réponse en première ligne aux agents anti-E est compris entre 20 à 40% avec
médiane de durée de réponse de 14 mois (2), alors qu’en deuxième ligne le taux de
réponse est faible, moins de 10% avec une médiane sans progression de moins de 4
mois (3 ; 4).
Pour améliorer l’indice thérapeutique des thérapies anti-E, il est nécessaire de
développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Ces stratégies thérapeutiques
doivent être basées sur l’indentification des mécanismes adaptatifs mise en place au
niveau tumoral pour échapper aux thérapies anti-E. Ces mécanismes adaptatifs sont
(schéma1) : une augmentation de la concentration en E au sein de l’environnement
tumorale, des modifications post-traductionnelles, une activation du récepteur via
mutation du gène ESR1, une amplification des boucles de rétrocontrôle médiée par
les récepteurs transmembranaires des facteurs de croissance (HER, FGR-R, IGF-R) et
leur second (comme la voie RAS-RAF-MAPKinase) et tout particulièrement la voie
PI3K/AKT/mTOR.
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