Les traitements de demain : Inhibiteurs de PARP
Suzette Delaloge
Comité de Pathologie Mammaire
Gustave Roussy
114 rue Edouard Vaillant
94800 Villejuif
U
Les inhibiteurs de PARP : mécanismes d’action, cibles
Les inhibiteurs de PARP sont des thérapies ciblées développées dans les 15 dernières années. Les
poly(ADP-ribose) polymerases (PARP) sont une large famille d’enzymes multifonctionnelles
impliquées (entre autres) dans la réparation des cassures simple-brin. L’inhibition de ces enzymes et
en particulier de PARP-1/2/3, peut constituer un traitement extrêmement efficace de cancers
déficients dans d’autres voies de réparation de l’ADN, par un mécanisme de « léthalité synthétique ».
De façon schématique, l’altération de la réparation de cassures simple brin ne peut aboutir à une
mort cellulaire que si elle est associée à une altération d’autres mécanismes de réparation, en
particulier celles des cassures double-brin, dont la recombinaison homologue. La preuve de ce
concept a été clairement apportée en préclinique et en clinique, par l’efficacité particulière d’un
nombre d’inhibiteurs de PARP1 en cas de mutation germinale des gènes BRCA1 et 2 (impliqués dans
la recombinaison homologue), ou, dans le cas des cancers de l’ovaire (mais pas des cancers du sein
pour l’instant), en cas d’une telle mutation somatique (une perte homozygote de fonction est
nécessaire).
U
Développement clinique des inhibiteurs de PARP
Six inhibiteurs de PARP sont en phase avancée de développement en oncologie (voit Tableau 1). Les
inhibiteurs de PARP sont développés dans diverses situations, avec des résultats intéressants en
phase I et II en cas de mutations des gènes BRCA1/2 et d’autres gènes de la réparation homologue,
dans les cancers de l’ovaire, de la prostate, du pancréas, etc… L’olaparib est le premier de cette
classe à avoir obtenu une AMM, dans les cancers de l’ovaire platino-sensibles en situation de
mutation germinale et somatique BRCA1/2, depuis 2014.
Dans le cancer du sein, plusieurs essais de phase II ont montré l’importante efficacité potentielle
d’un nombre de ces composés en situation de mutation germinale BRCA1/2 en phase avancée.
Actuellement, de nombreuses études sont en cours, dont un nombre pivotales, concernant plusieurs
composés (cft tableau), dans les situations suivantes : cancers du sein métastatiques avancés
BRCA1/2 mutés en germinal, 1
P
ère
P
/seconde ligne ou ligne avancée contre traitement au choix du
médecin ; situation adjuvante en cas de mutation germinale et de cancer agressif en particulier triple
négatif ; situation néo-adjuvante dans les cancers surtout triple-négatifs. Nous discuterons ces essais.
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Olaparib (AstraZeneca) : inhibiteur de PARP 1/2/3, en cours de Phase III d’enregistrement en
situation avancée (OLYMPIADE) et ligne 1/2, phase III adjuvant, phases II neoadjuvant et
métastatique, nombreuses autres études
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Veliparib (Abbott) : inhibiteur de PARP 1/2, en cours de Phase III enregistrement ligne1/2,
Phase III en situation néo-adjuvante dans les cancers triple négatifs, autres études de phase II
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Rucaparib (Clovis) : inhibiteur de PARP 1/2, en cours de divers essais de phase II dont
adjuvant TNBC + études dans des situations de « BRCAness » sans mutation BRCA1/2
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Talazoparib (Biomarin) : inhibiteur de PARP 1/2, en cours de Phase III en situation avancée
(EMBRACA), phases II en situation avancée et néo-adjuvante
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CEP9722 (Teva) : inhibiteur de PARP 1/2, en cours de phases I/II
